El nombre de Montepulciano deriva del latín Mons y Publicianus ("Monte de los Publicianus"). Según la leyenda, fue fundada por el rey etrusco Porsena de Chiusi, hallazgos recientes demuestran que un acuerdo ya existía en la cuarta a tercera siglos antes de Cristo. veces InRoman fue la sede de una guarnición de vigilancia de las principales carreteras de la zona.

Después de la caída del Imperio Romano de Occidente, se desarrolló como un centro religioso en virtud de los lombardos. En el siglo 12 fue atacada en varias ocasiones por la República de Siena, que el Poliziani enfrentan con la ayuda de la de Perugia y Orvieto, Florencia y, a veces, las comunas. El siglo 14 se caracterizó por las constantes luchas entre las familias nobles locales, hasta que la familia Del Pecora se convirtieron en gobernantes de la ciudad. Desde 1390, Montepulciano fue un aliado fiel (y más tarde posesión) de Florencia y, hasta mediados del siglo 16, vivió una época de esplendor con arquitectos como Antonio da Sangallo el Viejo, Jacopo Barozzi da Vignola, Baldassarre Peruzzi, Scalza Ippolito y otros, la construcción de lujosas residencias y otros edificios aquí. En 1559, cuando Siena fue conquistada por Florencia y Montepulciano perdido su función estratégica, su importancia disminuyó.

Después de la unificación de Italia y el secado de la Val di Chiana, la ciudad siguió siendo el centro agrícola más importante de la zona, mientras que las actividades industriales en su mayoría se trasladó junto a Chiusi, que estaba más cerca de la vía férrea que se construye en ese período.